44歲的美國男子布萊恩·馬德（Brian Madeux）承載著改變?nèi)祟悮v史的節(jié)點。據(jù)美聯(lián)社報道，11月13日，患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院接受了一次大膽的治療：體內(nèi)基因編輯。這是世界上首次通過體內(nèi)基因編輯，治療遺傳疾病。
一身休閑服裝的馬德身材矮胖，治療當天，他戴著鴨舌帽，遮擋因疾病而高凸的頭頂�？此岂R德只是躺在病床上，接受了一次尋常的三小時輸液，但從輸液管流入馬德靜脈的透明液體卻記錄著人類對抗無藥可醫(yī)的遺傳病之決心。透明液體里裝有腺相關病毒（AAV）、鋅手指核酸酶（ZFN）和馬德生來缺失的正常IDS基因，它們將進行一番前所未有的工作。
布萊恩·馬德（Brian Madeux）正在接受治療。來源：美聯(lián)社。
和CAR-T等將患者細胞取出改造后回輸、或是用AAV導入cDNA進行體內(nèi)功能性蛋白表達的基因治療不同，馬德這一次的治療更為徹底，他的基因組信息將永久性改變。
一個月后，治療是否有效將有初步答案。三個月后，該療法的安全性和有效性將進一步得到確認。
值得一提的是，馬德此次治療所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶，而非大火的“基因魔剪”CRISPR。比起“后生”CRISPR，科學家對鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀80年代，被認為是第一代基因編輯工具。盡管鋅手指核酸酶的操作更為復雜，但由于進行定位的序列更長，進行基因編輯的精準度也更高。美國食品與藥品監(jiān)管局（FDA）已批準鋅手指核酸酶用于人體臨床試驗，而CRISPR尚且未被允許。
馬德是美國圣加蒙公司（Sangamo Therapeutics）代號“SB-913”的在研療法的首例人體臨床試驗。在開展前，該試驗得到美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）相關咨詢委員會的許可。
圣加蒙公司攬獲有鋅手指核酸酶的一系列關鍵專利，它計劃擴大該臨床試驗的樣本，在更多成人患者身上進行試驗，最終實現(xiàn)在兒童患者身上醫(yī)治的目的。盡管基因編輯可以幫助馬德從根源上解決病因，但他過去40多年造成的損傷已經(jīng)無法彌補，因此從兒童期進行干預治療更為有效。
亨特氏綜合征
亨特氏綜合征是一種罕見遺傳病。發(fā)病者主要是男性，每10萬個至17萬個新生男孩中會有一位不幸罹患亨特氏綜合征。
每位亨特氏綜合征患者都缺少IDS基因，而這個基因并非有可有無，它的職責是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。由于IDS基因缺失，這種扮演“清潔工”角色的酶缺位，導致細胞累積有毒的代謝物。這些“垃圾”堆得越來越多，給患者的各器官帶來毀滅性打擊。
大部分的患者在20歲之前就過世，相比之下，馬德的病情較為緩和。盡管如此，馬德至今已經(jīng)歷大大小小20多次手術(shù)。去年的一次支氣管發(fā)炎和肺部炎癥差點奪去了他的生命，他的氣管已經(jīng)扭曲，分泌物無法通過咳嗽來疏通。
更為不幸的是，由于亨特氏綜合征患者是在基因圖譜上出現(xiàn)殘缺，醫(yī)生對此束手無策。唯一緩解病情的手段是每周往患者體內(nèi)輸入所缺失的酶。作為緩兵之計，酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。
“缺啥補啥”
“我們切斷DNA，打開一個口子，插入一個（正常的）基因，然后縫補好。你看不見修補的痕跡，它會成為你DNA的一部分，和你共度余生。”圣加蒙公司CEO 桑迪·麥克雷（Sandy Macrae）在接受美聯(lián)社采訪時，如此描述他們的療法。
既然亨特氏綜合征是缺少了IDS基因，那么根治的方式是“缺啥補啥”。
從靜脈進入馬德體內(nèi)后，沒有致病性的腺相關病毒（AAV）充當“汽車”，會承載著兩個鋅手指核酸酶和一個正�；颍边_馬德的肝部細胞。“汽車”被設計成只會前往肝這一個“目的地”。到達肝部細胞內(nèi)部后，鋅手指核酸酶先開啟GPS功能，準確找到“作業(yè)點”，然后化身“剪刀”，將DNA雙鏈切開，填充進正�；�。通過DNA的自我修復機制，原有的DNA片段得以“容納”新的正�；颉�
據(jù)介紹，僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因，馬修的亨特氏綜合征就能得到有效治療。
對于馬德來說，就算治療有效，疾病在過去幾十年的損傷已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)。此外，《科學》雜志的報道指出，該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境：無法通過血腦屏障，一道阻止諸多物質(zhì)由血液進入腦組織的障礙。這意味著，馬德的腦損傷或許無法得到遏制。
沉浮的基因療法
盡管鋅手指核酸酶的安全性經(jīng)過反復測試，該療法在馬德身上試驗前，也已在動物模型上得到好的驗證。但談及基因療法，人們?nèi)匀徊桓冶б暂p心，這次是不是萬無一失的呢？
這樣的擔憂并非沒有緣由。在上世紀九十年代初，基因療法一度成為科學界的寵兒，眾多人體試驗火熱展開。但以生命為代價的“意外”給基因療法潑了一盆冷水。
1999年，患有鳥胺酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的美國18歲男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一項基因治療的臨床試驗中不幸去世，致死原因是免疫反應帶來的細胞因子風暴。
2000年，英國、法國的醫(yī)生以莫羅尼小鼠白血病病毒為“載體”，為重癥聯(lián)合免疫缺陷病患者補充正常基因，但因插入的基因無意間激活了癌基因，造成多位患者得了白血病。
因反思而消沉了許久的基因療法在2017年似乎有了新的起點。兩款CAR-T基因療法相繼被FDA批準上市。馬德的個人命運以及他帶給基因治療領域的轉(zhuǎn)折會是什么？尚且沒有答案。
在安全性上，有人看好，有人仍存顧慮。雖然腺相關病毒被認為有較高安全性，但有人擔心仍會有無法預計的副作用存在。
“到目前為止，尚且沒有證據(jù)表明這項療法具有危險性�，F(xiàn)在不該感到害怕。”在美國國立衛(wèi)生研究院參與批準這一項目的霍華德·考夫曼（Howard Kaufman）說。
