近 20 年來，神經(jīng)科學(xué)界普遍認(rèn)為，人或其他哺乳動(dòng)物在生長(zhǎng)過程中，大腦中會(huì)有很多新細(xì)胞生成進(jìn)行補(bǔ)充，成年人的海馬體區(qū)域每天約有數(shù)百個(gè)神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)，即細(xì)胞生成。這一觀點(diǎn)在學(xué)術(shù)圈內(nèi)被廣泛接納，并被運(yùn)用到記憶、情緒紊亂等相關(guān)疾病的治療上。然而，這一理論如今被推翻：隨著人類成長(zhǎng)，海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生急劇減少，成年后不再有新的神經(jīng)細(xì)胞生成。

 

在無數(shù)個(gè)趕稿的夜晚之后，小編總是忍不住高喊一聲：這一夜又損失了我多少腦細(xì)胞!相信很多讀者對(duì)此都無比熟悉，尬笑之后不禁感嘆，人在社會(huì)飄，怎能不熬夜。

熬夜、壓力的確會(huì)讓神經(jīng)細(xì)胞死亡，更“可怕”的是，成年后人類某些神經(jīng)細(xì)胞不再生成，真正是死一個(gè)少一個(gè)，耗盡無補(bǔ)，請(qǐng)各位且用且珍惜。

近 20 年來，神經(jīng)科學(xué)界普遍認(rèn)為，人或其他哺乳動(dòng)物在生長(zhǎng)過程中，大腦中會(huì)有很多新細(xì)胞生成進(jìn)行補(bǔ)充，成年人的海馬體區(qū)域每天約有數(shù)百個(gè)神經(jīng)發(fā)生(neurogenesis)，即細(xì)胞生成。這一觀點(diǎn)在學(xué)術(shù)圈內(nèi)被廣泛接納，并被運(yùn)用到記憶、情緒紊亂等相關(guān)疾病的治療上。

Arturo Alvarez-Buylla 、楊振綱、Jose Manuel Garcia-Verdugo

而今，來自加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(UCSF)的 Arturo Alvarez-Buylla 實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)科學(xué)研究院楊振綱和瓦倫西亞大學(xué)的 Jose Manuel Garcia-Verdugo 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，隨著人類成長(zhǎng)，海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生急劇減少，成年后不再有新的神經(jīng)細(xì)胞生成。該研究發(fā)表在 3 月 7 日的Nature雜志上。

該項(xiàng)研究不僅是對(duì)部分神經(jīng)學(xué)建立的基礎(chǔ)理論提出挑戰(zhàn)，對(duì)成年后神經(jīng)可塑性的否定，更可能是對(duì)目前一些神經(jīng)性疾病治療手段的一種顛覆。無論之后是否被證偽，這都將在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域刮起一陣大風(fēng)。

錯(cuò)綜復(fù)雜，不斷被證偽的研究進(jìn)程

海馬體(Hippocampus)，是人類及脊椎動(dòng)物大腦的重要組成部分。位于大腦皮質(zhì)下方，成對(duì)對(duì)稱出現(xiàn)，擁有海馬角及齒狀回等構(gòu)造。具有短期記憶、長(zhǎng)期記憶及空間定位的功能，一般認(rèn)為細(xì)胞狀態(tài)與情緒、壓力及運(yùn)動(dòng)相關(guān)，在阿茲海默病中，海馬體是首先受到損傷的區(qū)域。

圖 | 海馬體

20 世紀(jì)初期，俄國學(xué)者 Vladimir Bekhterev 首次提出海馬體與記憶相關(guān)，而直到數(shù)十年后，才被證實(shí)。1928 年，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父 Santiago Ramón y Cajal 發(fā)表聲明稱，成年人的大腦永遠(yuǎn)不會(huì)制造新的神經(jīng)元。“一旦發(fā)育過程結(jié)束，生長(zhǎng)和再生的源泉就不可挽回地枯竭了。對(duì)于成年人來說，神經(jīng)路徑是固定的，有盡頭的，并且不可改變的。一切都會(huì)消亡，不可能重生。”

而這，也成為接下來幾十年間神經(jīng)生物學(xué)界的主流思想—即神經(jīng)發(fā)生只存在于胚胎和嬰兒的大腦中，成年后便會(huì)中止。但隨著時(shí)間推移，到了 80 年代，這種觀點(diǎn)開始動(dòng)搖。有研究人員表示，神經(jīng)發(fā)生的確會(huì)在各種成年動(dòng)物的大腦中出現(xiàn)，隨后成年人腦中也發(fā)現(xiàn)了新神經(jīng)細(xì)胞形成的跡象。

圖 | Fred Gage

1998 年，來自索爾克研究所的 Fred Gage 和他的同事研究了五名注射了 BrdU(一種 DNA 標(biāo)記物)的癌癥患者的大腦，并在受試者的海馬體中發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)的痕跡，這一跡象表明那里的細(xì)胞正在分裂，并產(chǎn)生了新的神經(jīng)細(xì)胞，這成為成年海馬細(xì)胞新生的第一份證據(jù)。

而最令人記憶猶新，卻又無心的證據(jù)來自于冷戰(zhàn)。20 世紀(jì) 50、60 年代的核彈試驗(yàn)向大氣中釋放了大量的放射性元素碳-14，它們被植物吸收，又被人或動(dòng)物吃掉，進(jìn)入了食物鏈。來自卡羅林斯卡學(xué)院的 Jonas Frisén 運(yùn)用放射性碳定年法對(duì)當(dāng)時(shí)的樣本進(jìn)行研究，確定活體組織的年齡。2013 年，他得出結(jié)論：成年海馬體確實(shí)會(huì)制造新的神經(jīng)元，而數(shù)字更是可觀—每天生成約 700 個(gè)。

科學(xué)的道路從來都不是坦途，生命科學(xué)更是這樣，總是在不斷的推翻和證偽中曲折前行。當(dāng)越來越多的學(xué)者傾向于認(rèn)同海馬區(qū)廣泛存在成年之后的神經(jīng)發(fā)生時(shí)，Alvarez-Buylla 又來為這 20 來年的主流思想送上重重一錘。

時(shí)隔 20 年的“證偽”

這一錘，未必是實(shí)錘，也許最終也將被后來者證偽，但必定是激起千層浪的一錘。鑒于海馬區(qū)已被認(rèn)定的記憶功能，一些正在試圖通過再生神經(jīng)細(xì)胞來修復(fù)大腦損傷，治愈記憶紊亂相關(guān)疾病的療法，很可能一開始方向就錯(cuò)了。

而 Alvarez-Buylla 也曾對(duì)成年人大腦的細(xì)胞發(fā)生深信不疑，如今，他選擇站在研究結(jié)論這邊。

在最新的研究中，Alvarez-Buylla 選取了來自不同年齡段的 59 個(gè)人類大腦組織樣本(分別來自尸檢樣本和癲癇手術(shù)切除的腦組織樣本)，其中成年人的年齡范圍為 18~77 歲，隨后對(duì)樣品進(jìn)行細(xì)胞特異性蛋白的抗體熒光標(biāo)記，并通過電子顯微鏡確認(rèn)細(xì)胞形態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。

不同年齡海馬區(qū)新生細(xì)胞(綠色)的數(shù)量(左：新生，中：13 歲，右：35 歲)

結(jié)果顯示，海馬區(qū)齒狀回的新細(xì)胞發(fā)生在出生一年內(nèi)急劇減少(剛出生時(shí) 1618±780 個(gè)，1 歲時(shí)，292.9±142.8 個(gè))，在 7 歲或 13 歲時(shí)，只有零星的新生細(xì)胞偶爾可見(7 歲時(shí) 12.4±5.3 個(gè)，13 歲時(shí) 2.4±0.74 個(gè))，而在成年人樣品(18~77 歲)中，齒狀回并沒有細(xì)胞發(fā)生被檢測(cè)到。

研究者同樣在恒河猴中進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)在剛出生時(shí)，恒河猴齒狀回顆粒細(xì)胞層有大量細(xì)胞發(fā)生，但隨著成長(zhǎng)，新生細(xì)胞數(shù)量同樣大量減少，表現(xiàn)為與人類相同的趨勢(shì)。

基于以上研究，最終該團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：在出生的第一年，靈長(zhǎng)類動(dòng)物的大腦海馬區(qū)細(xì)胞發(fā)生急劇減少，成年人類大腦齒狀回幾乎沒有新的細(xì)胞生成。

注定充滿爭(zhēng)議

但看起來 Alvarez-Buylla 似乎對(duì)他們自己的研究也并非確信無疑，從謹(jǐn)慎的題目中便可見一斑，“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”，即“人類海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生在兒童時(shí)期急劇減少，成年人時(shí)期到無法檢測(cè)的水平”，而“無法檢測(cè)”正是同行詬病該研究的一個(gè)點(diǎn)。

“無法檢測(cè)”即存在本來就沒有或是沒有檢測(cè)到這兩種情況，基于技術(shù)手段、樣品保存的問題，很可能所謂的結(jié)果并不是真正的結(jié)果。

“他們并不是真正地在檢測(cè)成年人的神經(jīng)發(fā)生，”Fred Gage 說到，“他們是在研究死后大腦中的蛋白質(zhì)，即年輕神經(jīng)元和細(xì)胞分裂的痕跡”，而這更是出了名的困難，“因?yàn)槟切┫嗤�的蛋白質(zhì)可能會(huì)在死后降解。”

海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞(紅色)

研究者之一的 Mercedes Paredes 對(duì)此表示了不同看法，她反駁說，她分析了用固定劑(防止其腐爛)灌注的兩個(gè)大腦樣本。同時(shí)也分析了 22 名活體患者的樣本，包括 12 名成人，7 名兒童和 3 名嬰兒，這些大腦的主人正在進(jìn)行治療嚴(yán)重癲癇的手術(shù)，因此樣本肯定不是死后的�？墒莵碜猿扇说臉颖局校�依舊沒有成年神經(jīng)發(fā)生的跡象。

最關(guān)鍵的是，Paredes 指出，他們成功地發(fā)現(xiàn)了嬰幼兒和胎兒腦中的神經(jīng)發(fā)生。這說明，不是他們的技術(shù)檢測(cè)不到任何東西，而是成人的腦中就不存在可以檢測(cè)到的東西。

而質(zhì)疑者同樣也在被質(zhì)疑，以 Gage 的 BrdU 細(xì)胞標(biāo)志為例，Paredes 表示 BrdU 有時(shí)會(huì)標(biāo)記死細(xì)胞，而不是分裂細(xì)胞，從而給研究者一種神經(jīng)發(fā)生的假想。其他細(xì)胞特異性蛋白標(biāo)記實(shí)驗(yàn)也很可能意外地標(biāo)記了不同的腦細(xì)胞，即神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

而且 Alvarez-Buylla 表示，碳-14 的研究本身“復(fù)雜且容易受到污染”。為了提取碳-14，你需要準(zhǔn)確的辨別神經(jīng)細(xì)胞種類，然后收集它們的 DNA。如果你錯(cuò)誤地選擇了不同類型的細(xì)胞，便會(huì)得到一個(gè)具有誤導(dǎo)性的答案。

盡管這樣，盡管不知如今的結(jié)論何時(shí)會(huì)被后來者推翻，神經(jīng)科學(xué)的山頭又將插上哪面旗幟，但毫無疑問的是，此次研究必將推動(dòng)新的技術(shù)的使用和更多更精準(zhǔn)專一的細(xì)胞標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

同時(shí)，也引發(fā)我們對(duì)其生物學(xué)意義的思考：海馬區(qū)的神經(jīng)發(fā)生對(duì)于學(xué)習(xí)、記憶以及神經(jīng)退行性疾病究竟意味著什么呢?