2025年2月26日，生物醫(yī)藥界因一則定價公告激起千層浪——全球首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(Mesenchymal Stromal Cells, MSC)療法Ryoncil(瑞昂西爾)單次輸注定價19.4萬美元，一個療程需要輸注8次，完整療程費用突破155萬元美元，折合人民幣1100萬元以上。這劑"天價藥"的背后，不只是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的驚人數(shù)字，更是一場歷時三十載的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞認(rèn)知革命。
1.歷史困局：干細(xì)胞標(biāo)簽下的科學(xué)迷霧
1991年，美國Case Western Reserve大學(xué)Arnold Caplan教授基于其科學(xué)研究和臨床前試驗，杜撰了一個名詞術(shù)語"間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSC)"[1]，用于描述在間充質(zhì)組織中發(fā)現(xiàn)的一種具有分裂和分化能力的特殊細(xì)胞群，這些細(xì)胞被寄望其在組織再生修復(fù)中展現(xiàn)巨大的潛力[1-2]。
1992年，隨著MSC的發(fā)現(xiàn)，Osiris Pharmaceuticals公司成立，致力于開發(fā)MSC藥物。
2012年，美國FDA拒絕了Osiris的骨髓來源藥物Prochymal的上市申請。其宣稱的干細(xì)胞修復(fù)機(jī)制與其臨床數(shù)據(jù)脫節(jié)，且缺乏可驗證的效力測定方法支持。這一結(jié)論在Osiris的2012年SEC文件與美國FDA 2017年細(xì)胞治療指南中均有跡可循。這一失敗揭示了關(guān)鍵問題：缺乏有效的效力測定、未見明確的作用機(jī)制以及未證實MSC在體內(nèi)發(fā)揮"干細(xì)胞"的分化能力。
2013年，Mesoblast公司收購Prochymal，并將其更名為Ryoncil(Remestemcel-L)，其通用名中保留的"-stem-"(干細(xì)胞的"干")詞綴為接下來艱難的上市之路埋下了伏筆。
2019年5月，Ryoncil首次向美國FDA提交了NDA申請，但遭到美國FDA拒絕，主要原因包括單臂試驗證據(jù)不足和CMC(化學(xué)、制造和控制)數(shù)據(jù)不足。
2023年8月，Ryoncil二次申報NDA。雖補充4年生存率數(shù)據(jù)，仍因缺失成人患者對照試驗及CMC缺陷被美國FDA再次駁回。
這些反復(fù)的失敗暴露了MSC藥物領(lǐng)域的重大缺陷。Ryoncil雖然被標(biāo)記為間充質(zhì)干細(xì)胞，但臨床試驗并未證明其分化能力是組織修復(fù)的機(jī)制。相反，臨床試驗數(shù)據(jù)表明，MSC的治療效果是通過其在歸巢后調(diào)控其所在組織的微環(huán)境實現(xiàn)的，與干細(xì)胞的作用機(jī)制相悖。因此，MSC的真實身份在細(xì)胞治療行業(yè)一直模糊不清，被干細(xì)胞的名稱所掩蓋。更為重要的是細(xì)胞治療行業(yè)對MSC的作用機(jī)理認(rèn)識模糊，將其當(dāng)作干細(xì)胞使用導(dǎo)致臨床治療效果不穩(wěn)定。
2.科學(xué)突破：從干細(xì)胞到基質(zhì)細(xì)胞的蛻變
2016年Arnold Caplan通過實驗研究和臨床觀察，糾正了他之前對MSC的定義，將其重新定義為"間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞"(mesenchymal stromal cell，MSC)或"藥用信號細(xì)胞"(medicinal signaling cell，MSC)[3]。這一重新定義對MSC的治療應(yīng)用至關(guān)重要，然而，當(dāng)時仍缺乏區(qū)分MSC與干細(xì)胞的特異性標(biāo)志，導(dǎo)致MSC繼續(xù)被誤標(biāo)為干細(xì)胞。
2022年8月，天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊的閆凱境博士等在《iSCIENCE》雜志發(fā)表了題為"Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host"的論文[4]。該研究首次使用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)結(jié)合AI分析，系統(tǒng)深入地分析了MSC的單細(xì)胞水平轉(zhuǎn)錄組特征。結(jié)果表明，MSC是基質(zhì)細(xì)胞而非干細(xì)胞，即使來自同一供體的同一組織，MSC也是有異質(zhì)性的。而異質(zhì)性正是風(fēng)險不可控和療效不一致的根本原因。
2025年2月，閆凱境博士等在《Heliyon》雜志發(fā)表題為"Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis"的論文[5]。這是一項具有里程碑意義的研究。通過單細(xì)胞RNA測序和擬時間軌跡分析，研究團(tuán)隊揭示了MSC和干細(xì)胞之間的根本區(qū)別。這些區(qū)別不僅明確區(qū)分了MSC與干細(xì)胞，還為MSC的身份鑒定提供了明確的生物標(biāo)志物，為MSC產(chǎn)品建立了制備標(biāo)準(zhǔn)。這項研究為MSC療法的推進(jìn)掃清了障礙。
3.監(jiān)管突圍：MSC的歷史轉(zhuǎn)折點
2024年10月，美國FDA批準(zhǔn)了由閆凱境博士帶領(lǐng)的天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊提交的全球首個明確稱為間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSC)療法的臨床試驗[6]，標(biāo)志著從混淆的干細(xì)胞療法向真正的MSC療法的轉(zhuǎn)變。這引發(fā)了細(xì)胞治療監(jiān)管的一系列連鎖反應(yīng)。
2024年12月，緊隨全球首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞IND的批準(zhǔn)，美國FDA立即批準(zhǔn)了Ryoncil間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法上市[7]——這標(biāo)志著世界上第一個間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入市場。
2025年3月，中國CDE批準(zhǔn)了天士力干細(xì)胞研發(fā)團(tuán)隊申請的中國首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的臨床試驗[8]，標(biāo)志著間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法的持續(xù)進(jìn)步和廣泛認(rèn)可。
天價邏輯——為科學(xué)認(rèn)知買單
當(dāng)Ryoncil的定價刷新公眾對"天價藥"的常規(guī)想象時，人們或許未曾意識到：這張賬單中真正昂貴的并非那袋懸浮的細(xì)胞，而是人類跨越三十年認(rèn)知鴻溝的代價。
從"干細(xì)胞"到"基質(zhì)細(xì)胞"的轉(zhuǎn)變，是整個行業(yè)對MSC本質(zhì)的重新解碼。那些投入到"干細(xì)胞"概念中的研發(fā)成本、那些因機(jī)制模糊而折戟的臨床試驗、那些因安全風(fēng)險引發(fā)的監(jiān)管挑戰(zhàn)——所有這些沉沒成本，共同造就了"天價"的誕生。
在這場革命中，Ryoncil價格公布反應(yīng)的不僅是首款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞即將走入市場，更是這場來之不易的科學(xué)認(rèn)知路程。
